環(huán)球熱議:科學(xué)家發(fā)現(xiàn)卵子源性成人糖尿病的表觀遺傳機(jī)制

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糖尿病、心血管疾病等慢性疾病發(fā)病率高且嚴(yán)重影響人類健康，目前尚缺乏有效預(yù)防和治療手段。近期，來自我國復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表題為“Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency”的研究成果，證實(shí)糖尿病高糖環(huán)境誘導(dǎo)卵母細(xì)胞母源效應(yīng)因子DNA雙加氧酶TET3表達(dá)降低，造成父本基因組DNA去甲基化障礙，導(dǎo)致子代胰島素分泌不足，最終出現(xiàn)糖尿病易感性的代際遺傳。

研究人員建立高血糖小鼠模型，將高糖卵母細(xì)胞體外受精后，形成早期胚胎并移植到健康母鼠體內(nèi)獲得子代。在排除孕期宮內(nèi)高糖的影響后發(fā)現(xiàn)，高糖卵子來源的子一代小鼠糖耐量受損，主要表現(xiàn)為胰島素分泌不足，子二代未發(fā)現(xiàn)糖耐量異常。通過對(duì)高糖成熟期卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，母源效應(yīng)因子TET3基因表達(dá)下降。對(duì)子一代胎鼠胰島細(xì)胞全基因組甲基化測序發(fā)現(xiàn)，葡萄糖激酶（GCK）等胰島素分泌基因的啟動(dòng)子區(qū)存在高水平甲基化。這種高甲基化狀態(tài)最早出現(xiàn)于受精卵的雄原核，隨著發(fā)育一直延續(xù)到成年子代胰島細(xì)胞中，且呈現(xiàn)為父本特異性。通過特異性TET3基因敲除和TET3 mRNA回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞TET3基因不同程度缺失能夠?qū)е伦哟鶪CK基因高甲基化狀態(tài)和糖耐量受損，回補(bǔ)TET3 mRNA可使高甲基化和糖耐量受損表型得到改善。同時(shí)，研究人員在女性糖尿病患者卵母細(xì)胞和早期胚胎中分別發(fā)現(xiàn)TET3 mRNA表達(dá)降低和GCK基因甲基化水平升高。

綜上，該研究印證了TET3蛋白是卵母細(xì)胞介導(dǎo)糖尿病代際遺傳的重要因子，母源TET3蛋白下調(diào)通過影響父源基因組DNA去甲基化導(dǎo)致子代糖尿病易感性增加，這為認(rèn)識(shí)和防控糖尿病等慢性疾病提供新的科學(xué)視角。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場，僅供參考。

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關(guān)鍵詞： 卵母細(xì)胞 研究人員 糖耐量受損

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