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腫瘤是一種由多因素驅動的疾病，不同惡性腫瘤有著共同的基本特征，其中細胞代謝重編程在惡性腫瘤發生發展中扮演重要角色。延胡索酸水化酶（fumarate hydratase，FH）是參與三羧酸循環中的代謝酶，被認為是一種腫瘤抑制因子。FH的突變可以導致延胡索酸鹽的異常積累，通過一系列級聯反應激活細胞惡性轉化和腫瘤進展。近期，來自英國劍橋大學的科研團隊在《Nature》上在線發表了題為“Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity”的文章，揭示了延胡索酸鹽水平增加誘導的先天性免疫反應激活的新機制。
研究人員首先建立了可誘導的小鼠模型，發現了FH的缺失能夠引起明顯的代謝變化，包括延胡索酸等代謝標志物的增加，以及干擾素刺激基因、促炎細胞因子、趨化因子的增加等炎癥和先天免疫反應相關的通路改變。研究發現了腎臟FH的缺失觸發了細胞自主的先天免疫反應，從而導致體內和體外干擾素刺激基因（ISG）的上調。進一步的研究表明，FH的缺失可誘導線粒體DNA（mtDNA）慢性釋放到細胞質中，引發持續的炎癥反應激活。此外，研究人員還探索了FH缺陷介導的mtDNA釋放機制，發現延胡索酸鹽的積累驅動了mtDNA以分選連接蛋白9（SNX9）和線粒體衍生囊泡（MDV）依賴性方式釋放到細胞質中，從而觸發先天免疫。
綜上，該研究闡釋了mtDNA釋放、慢性炎癥和腫瘤發生之間的內在聯系，提出了線粒體影響先天免疫反應的新方式，為進一步研究代謝物驅動的免疫病理學機制提供了方向。
注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。
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