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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常見和最致命的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，目前治療以最大范圍地安全切除聯(lián)合放化療為主，但臨床預(yù)后仍不理想。大量小膠質(zhì)細(xì)胞所構(gòu)成的免疫抑制的腫瘤微環(huán)境如何影響腫瘤發(fā)生發(fā)展目前仍不完全清楚。近日，四川大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在《Cancer Discovery》雜志上發(fā)表題為“Targeting Microglial Metabolic Rewiring Synergizes with Immune Checkpoint Blockade Therapy for Glioblastoma”的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)荷瘤小鼠腫瘤中CD45+細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，結(jié)合GBM病人公共單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激相關(guān)的基因在腫瘤相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞中顯著富集。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下向免疫抑制型轉(zhuǎn)化，包括抗原提呈能力減弱和促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞免疫檢測(cè)點(diǎn)分子表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過NR4A2/SQLE通路介導(dǎo)氧化應(yīng)激下小膠質(zhì)細(xì)胞的促腫瘤作用，小膠質(zhì)細(xì)胞特異敲除NR4A2分子可以改變小膠質(zhì)細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)并恢復(fù)其抗原提呈功能，從而促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤作用。當(dāng)NR4A2/SQLE抑制劑與PD1抗體聯(lián)用時(shí)，展現(xiàn)出比PD1抗體更強(qiáng)的CD8+ T細(xì)胞激活作用，并能進(jìn)一步延長荷瘤小鼠的生存期。這種聯(lián)合用藥方案代表一種全新的雙靶點(diǎn)策略，有望更好地促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞在GBM中的抗腫瘤作用。

綜上，該項(xiàng)研究揭示了氧化應(yīng)激是GBM中小膠質(zhì)細(xì)胞的一個(gè)特殊狀態(tài)，通過NR4A2/SQLE通路使小膠質(zhì)細(xì)胞趨于免疫抑制型且抗原呈遞能力下降，抗腫瘤能力降低。通過靶向小膠質(zhì)細(xì)胞中NR4A2/SQLE通路改善小膠質(zhì)細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)和腫瘤微環(huán)境，有望為GBM的臨床治療提供新策略。

注：此研究成果摘自《Cancer Discovery》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場(chǎng)，僅供參考。

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